Desnudar la enfermedad todavía no sirve para curarla

La semana pasada, la prestigiosa revista Nature Genetics publicaba la secuenciación del genoma de nueve tumores colorrectales, la segunda causa de muerte por cáncer en España. El hallazgo, acompañado además del análisis genético de muestras de tejido sano de los mismos nueve pacientes, supone un gran avance en el manejo de esta patología pero, al igual que sucede con los genomas de otros tipos de cáncer descifrados recientemente, tardará años en verse reflejado en la práctica clínica. Cuando lo haga, eso sí, es posible que se multipliquen las expectativas de curación de muchos tumores hoy de mal pronóstico.
Jordi Barretina, investigador del Instituto Broad de la Universidad de Harvard, reconoce que hay "una ola de este tipo de hallazgos". El científico, uno de los firmantes del artículo de Nature Genetics, asistió la semana pasada a una reunión en su centro que tenía por objetivo "maximizar toda esta información y trasladarla a la clínica" algo que, reconoce, "no es fácil".
Manuel Hidalgo, director del Centro Integral Oncológico Clara Campal (un hospital privado de Madrid) y jefe de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Digestivos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), coincide con Barretina: "En la secuenciación de un tumor hay gran cantidad de información, pero ahora mismo no tenemos forma de analizarla íntegramente y sacar consecuencias prácticas".
Hidalgo, que en 2008 firmó en Science el análisis del ADN de 24 tumores de páncreas, cree que las cosas serán muy distintas en el futuro. "En poco tiempo, de aquí a cinco o siete años, la secuenciación genómica de tumores tendrá muchas aplicaciones", vaticina. La razón por la que es complicado usar en la práctica la información es que en la mayoría de los tumores se encuentran muchas mutaciones, pero no se sabe cuáles son las importantes.
En el caso de los tumores colorrectales, como explica el director de Investigación Clínica del Instituto de Oncología Vall d'Hebron (VHIO), Josep Tabernero otro de los autores del estudio de Nature Genetics se descubrió que la media de alteraciones genéticas de este tipo de cáncer es 75, en comparación con el tejido normal. "Esto nos indica que se trata de un cáncer complejo", comenta.
Tabernero, que apunta a la dificultad de secuenciar completamente la estructura del ADN de un tumor, cree que la primera utilidad de esta práctica es "saber por qué se produce el cáncer". Su trabajo, comenta, ha revelado características desconocidas del cáncer colorrectal. Además de su complejidad, el ADN ha puesto de manifiesto que las alteraciones más frecuentes de este tipo de tumor son las deleciones (cuando se pierde el material genético).
El especialista del VHIO apunta a que, una vez hecho el análisis, es muy importante buscar fusiones de genes, "porque la unión de una parte de un gen con otra parte de otro puede producir proteínas anómalas, denominadas de fusión, a las que las células malignas se hacen adictas". En su caso, identificaron 11 fusiones de genes y una proteína de fusión, que calculan que, según análisis posteriores, estaría presente en alrededor de un 3% de los cánceres colorrectales. Por lo tanto, si se consiguiera desarrollar un fármaco que inhibiera esa fusión, podrían tratarse esos casos concretos, lo que constituye la base de la medicina personalizada en cáncer.

Traducción a la clínica

Uno de los pocos ejemplos en los que se ha logrado traducir un hallazgo genético en un fármaco que aumenta considerablemente la supervivencia es el de la traslocación del gen ALK. El crizotinib, aprobado la semana pasada en EEUU, produce respuesta positiva en un 4% de los afectados por cáncer de pulmón.
En este sentido, Hidalgo vaticina que los laboratorios farmacéuticos van a tener que cambiar su modelo de negocio. "La individualización va en contra de la rentabilidad de los fármacos", advierte, aunque añade que dichos medicamentos "aunque se administren a menos pacientes, probablemente se utilizarán durante más tiempo".
Para Barretina, lo más importante ahora es "intentar centrarse en encontrar nuevos fármacos más efectivos, lo que puede llevar unos años". Este investigador menciona también el cambio en el paradigma de los medicamentos oncológicos: "En el futuro, no sólo se pensará en desarrollar fármacos, sino en usarlos en el contexto adecuado. Antes se probaba un compuesto contra una diana en un tipo general de cáncer y esto va a cambiar". La manera más rápida de acelerar la entrada en el mercado de este tipo de moléculas es, señala Barretina, que ya existan fármacos dirigidos a la diana que se descubre, aunque antes no se supiera quién se podía beneficiar.
Por ejemplo, Manuel Hidalgo comenta que, en uno de sus pacientes, se ha encontrado una mutación tratable para la que ya hay fármacos. "Se ha visto que funciona en un xeno-injerto [cuando se inserta una muestra del tumor humano en un ratón, para ver si responde a una terapia]. De momento, el tumor ha remitido con el tratamiento convencional, pero la usaremos si éste deja de funcionar".
Barretina cree que es muy importante reproducir las alteraciones genéticas que se descubren con la secuenciación de los tumores en el laboratorio, "intentando replicar lo que se produce en el paciente". Apunta también a la importancia de tener muestras de enfermos antes y después del tratamiento. "Cuando el coste se abarate, la secuenciación de tumores se convertirá en rutina clínica", vaticina Hidalgo. Para Barretina, no sólo es importante el coste de la secuenciación. "No es sólo eso, también es costoso hacer el análisis de los datos, porque la información que nos ofrecen los genes hay que digerirla", reflexiona.
Además del diseño de fármacos personalizados, la secuenciación genómica tiene otra futura utilidad. "Algún día servirá como método de detección precoz", comenta Tabernero. "Seguramente, no hará falta hacer una secuenciación completa, sino buscar determinadas mutaciones", añade.
Para Hidalgo, la detección precoz a través de dichos cambios llegará más rápido que la aplicación para medicina personalizada. "Se conoce mejor y muchas de estas alteraciones son muy precoces, por lo que puede que sólo tarde entre tres y cinco años en hacerse realidad", señala.
En este sentido, el director de Investigación Clínica del VHIO comenta que ya se está intentando localizar las mutaciones del b-raf y del k-ras (asociadas a cáncer colorrectal) en sangre periférica. "De momento, se ha empezado a hacer con pacientes de enfermedad avanzada; el siguiente paso será probarlo con personas con enfermedad localizada y, después, con individuos con riesgo de contraer la enfermedad, como aquellos que presentan pólipos en el colon", explica este especialista. Barretina califica esta aplicación de "prometedora". "Si lográramos detectar el ADN de tumores en la sangre, se avanzaría muchísimo", apunta.
La detección precoz del cáncer con análisis de sangre será, cuando se produzca, fruto de la colaboración estrecha entre investigadores básicos y clínicos. "Todo esto es un trabajo muy complicado; de ahí que los estudios tengan docenas de autores y requieran de una gran coordinación", concluye Barretina.