En busca del antidepresivo perfecto

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"Muchas veces los pacientes vienen a la consulta a los cuatro días de que les hayamos prescrito antidepresivos. Afirman que no les funciona y que, además, notan los efectos secundarios, como sequedad de boca o molestias digestivas. No es raro que dejen el tratamiento". El coordinador de Salud Mental del Área 3 de Madrid y jefe del Servicio de Psiquiatría del hospital universitario Príncipe de Asturias, Alberto Fernández Liria, resume en esta frase uno de los mayores problemas existentes en la terapia farmacológica de la depresión: la dificultad de que los pacientes sean constantes en el consumo de los fármacos prescritos hasta que estos hagan efecto, lo que se conoce como adherencia al tratamiento.
Un artículo publicado hoy en Science podía dar la clave para diseñar nuevos antidepresivos que hagan efecto nada más empezar a administrarse, algo que ya se ha conseguido en una ocasión, pero que aún no se ha implantado en la práctica clínica. El fármaco en cuestión es la ketamina, un viejo anestésico animal que se utiliza además, como droga recreativa. El trabajo de Science, realizado por investigadores de la Universidad de Yale (EEUU) explica el mecanismo de acción por el que la ketamina funciona tan rápido y deja entrever, además, que podría imitarse en el diseño de nuevos medicamentos.
En 2006, un estudio del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) de EEUU publicado en la revista Archives of General Psychiatry provocó cierto optimismo entre la comunidad médica, al demostrarse que la ketamina, en dosis mucho menores que las utilizadas en su versión anestésico, lograba en pacientes con depresión bipolar resistente al tratamiento un "robusto efecto antidepresivo" en sólo 40 minutos.
Hace apenas dos semanas, el milagro volvió a repetirse, como se pudo leer en las páginas de la misma revista. En esta ocasión, los participantes en el estudio no tenían depresión, sino trastorno bipolar, un desorden psiquiátrico en el que se alternan periodos depresivos con eufóricos. La mayoría de los pacientes que recibieron el fármaco en su nuevo uso inyectado y en una dosis, vieron cómo los síntomas de su depresión desaparecían en poco más de media hora y el alivio duraba al menos una semana.

Latencia tradicional

En los antidepresivos que se utilizan en la práctica clínica, la realidad es muy diferente. Como recuerda Fernández Liria, "tanto los antidepresivos clásicos como los modernos tardan al menos dos semanas en comenzar a hacer efecto". Además, cuando comienza la acción terapéutica, el alivio de los síntomas depresivos no es, ni mucho menos, inmediato. "Se considera que un antidepresivo no ha sido eficaz cuando el paciente lleva tomándolo dos meses y no ha empezado a hacer efecto, lo que no quiere decir que haya conseguido la remisión de los síntomas, sino que esta ha comenzado", comenta el especialista del hospital madrileño.
Por esta razón, Fernández Liria recuerda que el antidepresivo con efecto inmediato se lleva buscando desde hace mucho tiempo. "Siempre que sale un antidepresivo nuevo, se dice que el tiempo de latencia es menor pero, a la hora de la verdad, no se ha conseguido con ninguno", comenta. El psiquiatra reconoce que no conocen las causas de esta ralentización en la acción de los fármacos, porque "hay muchas cosas por saber, sobre todo qué provoca la depresión".
Y al igual que no se conoce por qué los antidepresivos tardan tanto en hacer efecto, tampoco se sabía hasta ahora qué había detrás de la extrañamente rápida acción de la ketamina, como resaltan en la introducción de su estudio los investigadores dirigidos por Nanxin Li: "La rápida respuesta antidepresiva tras la administración de ketamina sugiere una posible nueva aproximación a los tratamientos de los trastornos del estado de ánimo en comparación con las semanas o meses que se requieren para la medicación convencional".
Lo que Li y sus colaboradores observaron, en un experimento en roedores de laboratorio, es que la ketamina activa la vía celular denominada mTOR. Curiosamente, esta misma vía se considera una diana terapéutica para el cáncer y frente al envejecimiento, puesto que un fármaco que la inhibe un tipo de inmunosupresor llamado rapiminicina consiguió el año pasado prolongar la vida en ratones, en un estudio en Science.
Y es que el trabajo publicado hoy sugiere una posible asociación entre la depresión y el estrés, un factor que también se relaciona con el envejecimiento prematuro.
De hecho, los investigadores observaron en el cerebro de las ratas que la ketamina causaba un efecto opuesto al estrés, ya que aumenta las proteínas señalizadoras y hace que se incrementen las funciones de nuevas sinapsis el proceso de unión entre neuronas que constituye el lenguaje básico del sistema nervioso en la corteza prefrontal del cerebro de las ratas. Estudios anteriores ya habían demostrado que el estrés provoca el efecto contrario.
Según explican los investigadores, este aumento de las sinapsis resultó en una elevación del neurotransmisor 5HT, una diana habitual de los antidepresivos tradicionales. Descubrir nuevas vías de activación de la mTOR abriría el camino para el desarrollo de nuevos antidepresivos de acción tan rápida como la ketamina.

Trastornos resistentes

A día de hoy, la ketamina no se utiliza en la práctica clínica, ya que su indicación como antidepresivo está todavía siendo estudiada. Aunque los resultados del equipo que más activamente investiga su uso (el del especialista del NIMH Carlos Zarate) son positivos, el fármaco sólo se ha ensayado en pacientes con trastornos resistentes a la acción de los antidepresivos tradicionales. Además, los efectos secundarios de la ketamina como anestésico incluyen algunos con implicaciones psiquiátricas, como la presencia de alucinaciones.
Un editorial que acompaña al estudio de Science pide cierta cautela al interpretar el trabajo de Li, ya que, advierten sus autores del University College Cork (Irlanda), no se conocen los efectos de la vía mTOR en el cerebro humano deprimido. "Hay que tener cuidado al comparar resultados de ratones con humanos", concluyen los autores.