De la probeta al fármaco: un incierto camino

El pasado 3 de mayo, los medios de comunicación recibieron un comunicado de prensa del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), una de las instituciones más prestigiosas del mundo en el estudio de este tipo de enfermedades. En el mismo, se anunciaba que el Grupo de Oncología Experimental, liderado por el director del centro, Mariano Barbacid, había descubierto que la inhibición de una quinasa [una enzima que puede modificar proteínas], la c-RAF, impedía la aparición y el desarrollo del cáncer de pulmón.
El titular de la nota no especificaba, aunque sí se hacía en los primeros párrafos, que los experimentos se habían llevado a cabo en modelos de ratón. Más adelante, definía el descubrimiento como importante porque "permitirá el desarrollo de una nueva línea de tratamiento específico para el cáncer de pulmón, utilizando inhibidores selectivos para esta quinasa" y acusaba al Ministerio de Innovación y Ciencia de obstaculizar su desarrollo, al no permitir su financiación privada por la fórmula deseada por Barbacid, la creación de una Agrupación de Interés Económico.
Más allá de la polémica sobre la financiación, la ciencia deja claro que el descubrimiento de una diana terapéutica (en este caso, c-RAF para el cáncer de pulmón) no es, ni mucho menos, garantía de desarrollo de un medicamento. Por esta razón, asociaciones como la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y el propio Ministerio de Ciencia e Innovación han acusado al prestigioso director del CNIO de jugar con las expectativas de los pacientes.

El Premio Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica Santiago Grisolía subraya que puede transcurrir "mucho tiempo" desde que "se descubre algo en ratones" hasta que llega a humanos, "si es que llega". El científico recuerda que las falsas expectativas preocupan a la comunidad científica desde que se descubrió el primer oncogen (genes que predisponen a algún tipo de cáncer), "un hallazgo en el que participó el propio Barbacid". El director del Centro Integral Oncológico Clara Campal (CIOCC) e investigador del CNIO Manuel Hidalgo afirma que el porcentaje de moléculas que llega a fármaco está entre "un 5% y un 10%" siendo, además, "un proceso muy caro, que cuesta alrededor de mil millones de euros" y largo, ya que dura "entre diez y 15 años".

Incertidumbre

El proceso se acelera en las terapias moleculares dirigidas a oncogenes. "El caso paradigmático de éxito fue el desarrollo de imatinib (Gleevec), que revolucionó el tratamiento de la leucemia mieloide crónica", subraya Hidalgo.
Sin embargo, el estudio publicado por Barbacid no describe ninguna molécula, sino una diana molecular. "No sabemos qué posibilidades tiene de llegar a medicamento", opina Hidalgo, aunque subraya que "el conocimiento que se genere del estudio de esa vía va a ser más molecular y más certero, porque si a partir de ahí se desarrollan moléculas que emulan al gen, el fármaco irá más dirigido".

Por su parte, el exdirector del Programa de Terapias Experimentales del CNIO, James Bischoff, explica por teléfono desde Bruselas, donde continúa investigando sobre cáncer: "Hasta que yo me fui, en marzo de 2011, no se estaba investigando para encontrar fármacos que inhibieran c-RAF", apunta, y añade: "Es ingenuo pensar que los resultados del último estudio de Barbacid van a llevar a una cura del cáncer de pulmón y da falsas esperanzas a los pacientes de esta terrible enfermedad".
El jefe del Servicio de Oncología del hospital General de Massachusetts (dependiente de la Universidad de Harvard, en EEUU), Josep Baselga, incide en la idea de que la identificación de una diana molecular "sólo es el primer paso" para que salga adelante un fármaco. "No todas las dianas moleculares son susceptibles de ser atacadas por un fármaco", puntualiza, señalando dos ejemplos de dianas "no susceptibles a fármacos" que han demostrado un papel fundamental en el cáncer, como las proteínas Ras y p53.
El primer paso para desarrollar un medicamento tras la identificación de una diana es la sintetización virtual de compuestos en el ordenador, en busca de alguno que ataque la diana identificada. Si se encuentra alguna molécula empezará su estudio preclínico (en animales), que pasará después a humanos.

Falta de financiación

Pero ¿es posible que una molécula contra una diana terapéutica quede sin desarrollar por falta de financiación? Para Baselga, "el mundo científico es lo suficiente amplio como para que sea literalmente imposible que una buena diana no sea detectada por la comunidad y por las compañías farmacéuticas".
En la misma línea, Hidalgo añade: "Podía ocurrir que se quedaran sin desarrollar dianas que no fueran atractivas, porque la industria no entrara porque no viera potencial a largo plazo. Pero una diana que podría potencialmente funcionar en el 20% o 30% de los casos de cáncer de pulmón no se va a quedar sin desarrollo".

De hecho, el oncólogo comenta que ya existe un inhibidor de c-RAF en el mercado, el fármaco sorafenib, para el cáncer de hígado. "No tiene mucha eficacia, pero inhibe esta diana", comenta.  "El mundo científico es lo suficientemente amplio como para que sea literalmente imposible que una buena diana no sea detectada por la comunidad científica y por las compañías farmacéuticas", apunta Baselga.
Hidalgo señala, no obstante, que es lógico que Barbacid quiera desarrollar la potencial molécula que pueda salir de su diana en su laboratorio. "En el CNIO nos interesan nuestras propias estrategias, tener flexibilidad sin estar restringidos por consideraciones comerciales", apunta. Hidalgo puntualiza que la disputa viene por el mecanismo de financiación. "El Ministerio no está diciendo que eso no sea importante, y tanto desde el MICIM como desde el CNIO se están buscando fórmulas para que esto pueda seguir adelante", concluye.
Baselga reconoce que "en general, la colaboración público y privada no es fácil". "Normalmente, cuando alguien tiene una idea que puede llevar a un fármaco se crea una nueva compañía (spin-off) y la universidad o el centro público tiene unos ciertos derechos de propiedad intelectual. Sin duda, se trata de una fórmula de éxito", concluye.

Un cáncer grave con tres dianas terapéuticas

Un tumor de mal pronóstico
El cáncer de pulmón es un tumor de muy mal pronóstico. Según el secretario del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP), Bartomeu Masutti, sólo un 30% de los casos se diagnostican en una fase en la que los médicos se plantean “intención curativa”. De estos, la mitad recae y se convierte en un cáncer avanzado o con metástasis. Por ello, las cifras de supervivencia globales a los cincos años no superan el 15%. La buena noticia, según este oncólogo, es que el cáncer de pulmón es de los pocos que tienen prevención primaria: evitar el tabaco evita alrededor del 90% de los casos.

Acabar con el crecimiento
Masutti explica que las dianas terapéuticas para el cáncer de pulmón sólo se utilizan cuando la enfermedad está avanzada. Durante el proceso de investigación de las dianas no se sometía a la incertidumbre a pacientes que tenían perspectivas de curación y la mayoría de los fármacos individualizados aún no se han estudiado en los pacientes con mejor pronóstico, por lo que no se utilizan en ellos. “Es un debate actual”, comenta Masutti. La primera diana terapéutica, común a varios tumores, es la angiogénesis o la acción dirigida a impedir la formación de vasos sanguíneos que permitan al tumor seguir alimentándose (y creciendo). Según Masutti, el fármaco más utilizado con este fin en cáncer de pulmón es el anticuerpo monoclonal bevacizumab.

Dos dianas para los casos menos frecuentes.
La segunda diana para la que se dispone de tratamiento va dirigida a un tipo de cáncer que constituye entre el 10% y el 15% de los casos y es el que tiene mutado el gen EGFR, más frecuente en mujeres y no fumadores. Si con la quimioterapia convencional se logra una mediana de supervivencia de entre 10 - 12 meses, con los dos fármacos que atacan esta diana (erlotinib y gefitinib) aumenta al doble. La tercera diana es la mutación en el gen EML/ALK, que afecta a menos del 5% de los casos de cáncer de pulmón y también es más frecuente en los no fumadores. A ella va dirigida el fármaco crizotinib, a punto de ser aprobado y ejemplo de desarrollo rápido.

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