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Publico.
Desde hace algunos años, científicos de todo el mundo sueñan con tomar una célula sana de la piel de un paciente y convertirla en otra capaz de curar o reemplazar órganos o tejidos dañados. El complicado camino hacia ese sueño está hoy un poco más despejado gracias a cinco estudios publicados en la edición digital de la revista Nature, tres de ellos liderados por investigadores españoles. Los científicos han identificado tres genes indispensables para crear células madre sanas sin riesgo de cáncer a partir de tejidos adultos.
Dos de los trabajos, dirigidos respectivamente por María Blasco, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y Juan Carlos Izpisúa, que trabaja en el Instituto Salk de California, se centran en p53, un gen que era conocido hasta ahora como el guardián del genoma por sus propiedades contra el cáncer. Los investigadores confirman ahora que este mismo gen es también el guardián de la reprogramación celular: actúa como un muro cuando los investigadores intentan reprogramar una célula humana adulta para convertirla en una célula madre inducida (iPS, por sus siglas en inglés). Cuando la acción de p53 se bloquea, la producción de iPS se multiplica. Un tercer estudio dirigido por el japonés Shinya Yamanaka, el padre de la técnica de reprogramación, ha llegado a las mismas conclusiones de forma independiente. El español Manuel Serrano, del CNIO, detecta en otro estudio dos genes contra el cáncer, Ink4 y Arf, que también limitan la reprogramación celular.
"La participación de estos tres equipos españoles de biología celular y del desarrollo es inestimable para este campo", comentó a Público Jacob Hanna, que trabaja en uno de los equipos más adelantados en la producción de células madre en el Instituto Whitehead de EEUU. "Estos estudios van a estimular aún más a los investigadores que trabajan en esta área, incluido mi grupo, para intentar explicar con mayor detalle la reprogramación celular", opina.
Al igual que las células de un embrión, las iPS pueden convertirse en cualquier tejido del cuerpo. Forman líneas inmortales, porque se reproducen continuamente, algo que las iguala a las células madre naturales que hay en un embrión, pero también a las células de un cáncer. El objetivo de la medicina regenerativa sería conseguir llevar a una célula adulta a su estado embrionario y después reconducirla para generar neuronas, células sanguíneas o cualquier otro tejido del cuerpo. Esto convertiría a un enfermo en fuente de nuevas células para curar sus propias enfermedades. Esta técnica está aún muy lejos de hacerse realidad, pero los nuevos estudios suponen un paso importante en la dirección adecuada. "Estos trabajos nos dicen qué es necesario para obtener una iPS de calidad", resalta Blasco. También confirman que una célula madre inducida y otra cancerosa son peligrosamente parecidas.
"El estudio abre la puerta a entender mejor qué es el cáncer y cómo obtener una célula madre más segura", explica a Público Juan Carlos Izpisúa, que también dirige el Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona.
El cáncer y la reprogramación celular han ido de la mano desde que, en 2006, Yamanaka creó la primera iPS con células de ratón. El investigador descubrió que se puede rebobinar el estado de una célula adulta introduciendo en ella cuatro genes. El problema es que dos de ellos pueden provocar cáncer. Aunque el procedimiento también es viable con células humanas, sólo el 1% de todos los intentos tiene éxito. Hasta ahora, no estaba claro por qué.
"El proceso de reprogramación es como una caja negra en la que no sabemos qué está pasando", explica Blasco. Los nuevos estudios arrojan algo de luz en esa caja y demuestran que, si se bloquean los tres genes mencionados, se podría reconvertir el 100% de las células adultas, comenta. Sin embargo, el precio sería demasiado alto, ya que las células sin esos tres genes no estarían sanas y no podrían usarse como tratamiento.
El p53 funciona como un control de calidad. Cuando detecta cualquier tipo de daño, activa un proceso para repararlo o destruir las células afectadas. Este proceso se dispara cuando las células cancerosas comienzan a reproducirse sin control. También cuando se introducen en una célula adulta los genes necesarios para reprogramarlas. En su estudio, Blasco analizó la capacidad para generar iPS a partir de células humanas de la piel que tenían dañado su ADN. El equipo mostró que, si se desactiva p53, la capacidad para reconvertirse aumenta hasta 10 veces. Además, las células madre se generan tres días antes que aquellas en las que p53 está activo.
Regular el freno del cáncer
Izpisúa también desactivó el gen usando varios métodos y comprobó que, tanto en células de ratón como en humanas, la producción de células madre aumenta considerablemente. Desactivar el p53 también le permitió crear iPS usando sólo dos genes que no provocan cáncer. Su equipo incluso introdujo esas células en un embrión de ratón y consiguió que el roedor resultante se cruzase con éxito y transmitiera a sus hijos trazas de las células madre defectuosas en p53. Aunque los ratones siguen vivos, Izpisúa no confía en que estén sanos, debido a la importancia de p53 como freno al cáncer.
"La gran pregunta es, ¿puedes silenciar estos genes temporalmente para aumentar la eficiencia de la reprogramación y después volverlos a encender para que no se desarrolle un cáncer?", advierte Ittai Ben-Porath, que estudia las conexiones entre células cancerosas y células madre en la Universidad Hebrea de Jerusalén (Israel). Por ahora la respuesta es no, pero tanto Izpisúa como Yamanaka ya están buscando compuestos para encender y apagar el gen a su voluntad. Izpisúa trabaja en colaboración con la farmacéutica Sanofi Aventis buscando nuevos compuestos capaces de desconectar el gen únicamente durante la reprogramación, que tarda unas dos semanas. "Es algo complicado y necesitaremos algo de suerte", comenta el investigador. El reto es también conseguir que el 100% de células se transforme sin problemas. "Este es un proceso que no puede funcionar sólo un poco", aclara Blasco. Sin embargo, la investigadora del CNIO confía en que el reto es asequible. "No será inmediato, pero es cuestión de trabajo", concluye.
Las células viejas se resisten más
Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas liderado por Manuel Serrano ha demostrado que Ink4 y Arf , dos genes relacionados con el envejecimiento celular y de conocida actividad contra el cáncer, impiden que una célula adulta se convierta en una célula madre. El estudio confirma similitudes entre el proceso natural por el que una célula se hace cancerosa y el otro artificial que reprograma una célula adulta. Cuando los investigadores anularon la actividad de los dos genes, la reprogramación fue más efectiva y rápida, tanto en células de ratones como de humanos. El estudio también muestra que las células de organismos más viejos se resisten más a ser reprogramadas, debido en parte a que esos dos genes están más activos que en células más jóvenes. “Este trabajo es una impresionante demostración de que podemos manipular los procesos de senescencia para revertir el reloj biológico de las células y devolverlas a su estado embrionario”, comenta George Daley, un experto en terapias con células madre que trabaja en el Hospital Infantil de Boston (EEUU). Otro estudio que también publica ‘Nature’ confirma que el envejecimiento de una célula, que la impide reproducirse constantemente, la hace menos propensa a ser reprogramada. Cuando los investigadores bloquearon su envejecimiento, la resistencia disminuyó mucho.
